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科技 是第一生产力******

　　作者 ：吴善超

　　复兴号以时速420公里交会和重联运行 ，智能型动车组实现时速350公里自动驾驶 ，都是世界首次 ；时速400公里可变轨距高速动车组下线，可实现跨国互联互通……中国高铁享誉世界，展现着科技创新的强大力量 。

　　党的二十大报告提出 ：“必须坚持科技是第一生产力 、人才是第一资源 、创新 是第一动力，深入实施科教兴国战略 、人才强国战略 、创新驱动发展战略，开辟发展新领域新赛道，不断塑造发展新动能新优势。”这深刻体现了我们党对科技推动生产力发展 的规律性认识 ，进一步丰富发展了马克思主义生产力理论 ，为新征程上推进科技创新 、实现创新发展提供了科学指引 。

　　习近平总书记指出：“科技创新，就像撬动地球的杠杆，总能创造令人意想不到的奇迹。”科技是第一生产力 ， 是先进生产力的集中体现和主要标志。人类历史上每一次重大科技进步都改进了劳动工具 ，提高了劳动者素质 ，带来劳动生产率极大提高 、产业结构快速优化升级 ，给经济社会发展增添强大驱动力。当今时代 ，科技创新极大拓展人类认知的广度、深度 、精度，是经济社会发展的重要引擎 ，也是应对许多全球性挑战的有力武器 ，日益成为影响世界现代化进程的关键变量。

　　以习近平同志为核心 的党中央把握世界发展大势，立足当前 、着眼长远，把科技自立自强作为国家发展的战略支撑 ，推动实施科教兴国战略 、人才强国战略 、创新驱动发展战略 ，坚定不移走中国特色自主创新道路，我国科技事业发生了历史性 、整体性 、格局性重大变化 。“蛟龙”深潜、“嫦娥”揽月、“羲和”探日，云计算、人工智能、大数据等数字技术发挥积极作用 ，C919大型客机交付用户 ，载人航天创造多个“首次”……一系列重大创新成果竞相涌现，一些前沿领域开始进入并跑 、领跑阶段 ，中国科技实力正在从量 的积累迈向质 的飞跃 、从点的突破迈向系统能力提升。我国全球创新指数排名从2012年 的第三十四位跃升至2022年的第十一位，科技进步贡献率从52.2%提升到超过60%，迈进创新型国家行列。

　　也要看到 ，我国科技创新能力还不够强 ，仍有不少“卡脖子”难题亟待解决 ，迫切需要更好发挥科技第一生产力 的关键作用 。进入新发展阶段 ，我国经济社会发展和民生改善更加需要科学技术解决方案 ，占领全球新一轮科技竞争制高点也更加需要完善科技创新体系，加快实施创新驱动发展战略 ，努力实现高水平科技自立自强 。必须坚持创新在我国现代化建设全局中 的核心地位 ，健全新型举国体制，强化国家战略科技力量 ，提升国家创新体系整体效能。集聚力量开展原创性引领性科技攻关 ，塑造新引擎、培育新动能，推动中国式现代化行稳致远 。

　　习近平总书记指出 ：“科技创新活动不断突破地域、组织 、技术的界限，演化为创新体系的竞争”。适应新形势新任务，要大力增强科技创新协同性，促进科技第一生产力优化布局 。要聚焦协同之“的”，提升系统集成效率、效益、效能 ；明晰协同之“责” ，明确功能定位，推动创新各主体 、诸要素互动互促互补；架设协同之“桥” ，发挥科技群团 、社会组织等桥梁纽带作用，拓展创新合作网络 。促进跨界协同 ，加强企业主导 的产学研深度融合 ，推动创新链产业链资金链人才链深度融合 。扩大国际科技交流合作，加强国际化科研环境建设，形成具有全球竞争力的开放创新生态。（吴善超）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程，人类的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」 的工作，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去 的研发 ，生产三唑的过程中，总是会产生大量 的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）